ACLEXA 200mg kapsula, tvrda

Lijek Aclexa je indikovan za ublažavanje simptoma u terapiji osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih.

Odluka o propisivanju selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitora) treba da se zasniva na procjeni ukupnog rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Doziranje

Pošto se kardiovaskularni rizik celekoksiba može povećati sa jačom dozom i dužom upotrebom, trebalo bi lijek koristiti najkraće moguće vrijeme i u najnižoj efektivnoj dnevnoj dozi. Potrebe pacijenta za simptomatskim liječenjem i odgovor na terapiju treba periodično evaluirati, posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

Osteoartritis

Uobičajena preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se jednom dnevno ili u dvije podijeljene doze. Kod nekih pacijenata, kod kojih nema odgovarajućeg ublažavanja simptoma, povećanje doze od 200 mg dva puta dnevno može da poveća efikasnost. Ako nema povećanja terapijske koristi nakon dvije nedjelje, trebalo bi razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Reumatoidni artritis

Početna preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se u dvije podijeljene doze. Doza se može, po potrebi, kasnije povećati na 200 mg dva puta dnevno. Ako nema povećanja terapijske koristi nakon dvije nedjelje, trebalo bi razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Ankilozirajući spondilitis

Preporučena dnevna doza iznosi 200 mg i uzima se jednom dnevno ili u dvije podijeljene doze. Kod nekih pacijenata, kod kojih nema odgovarajućeg ublažavanja simptoma, povećanje doze od 400 mg jednom dnevno ili u dvije podijeljene doze može da poveća efikasnost. Ako nema povećanja terapijske koristi nakon dvije nedjelje, trebalo bi razmotriti druge terapijske mogućnosti.

Maksimalna preporučena dnevna doza je 400 mg za sve indikacije.

Posebne populacije

Starije osobe

Kao i kod mlađih odraslih osoba, inicijalno treba primijeniti dozu od 200 mg dnevno. Doza se može, po potrebi, kasnije povećati na 200 mg dva puta dnevno. Posebnu pažnju treba obratiti na starije osobe sa tjelesnom masom ispod 50 kg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Celekoksib nije indikovan za primjenu kod djece.

Spori metabolizatori CYP2C9

Kod pacijenata za koje se zna ili sumnja da su spori metabolizatori CYP2C9, na osnovu genotipa ili ranije istorije/iskustva sa drugim supstratima CYP2C9, treba pažljivo primjenjivati celekoksib zbog povećanog rizika od nastanka dozno-zavisnih neželjenih efekata. U tom slučaju, treba razmotriti mogućnost da se terapija započne polovinom najmanje preporučene doze (vidjeti dio 5.2).

Poremećaji funkcije jetre

Kod pacijenata sa utvrđenim umjerenim oštećenjem jetre i sa serumskim albuminima od 25-35 g/l, terapiju treba započeti polovinom preporučene doze. Iskustva kod ovih pacijenata su ograničena na pacijente sa cirozom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Poremećaji funkcije bubrega

Iskustva sa celekoksibom kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega su ograničena. Zbog toga ove pacijente treba oprezno liječiti (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Način primjene

Lijek Aclexa se može uzimati sa ili bez hrane.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu nabrojanu u dijelu 6.1.
• Poznata preosjetljivost na sulfonamide.
• Aktivni peptički ulkus ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.
• Pacijenti koji su imali astmu, akutni rinitis, nazalne polipe, angioneurotski edem, urtikariju ili druge reakcije alergijskog tipa nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline (aspirin) ili drugih nesteroidnih protivupalnih lijekova (NSAIL-a), uključujući COX-2 inhibitore.
• Primjena u trudnoći i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako ne koriste efikasan metod kontracepcije (vidjeti dio 4.6). Pokazalo se da celekoksib izaziva malformacije kod dvije ispitivane životinjske vrste (vidjeti djelove 4.6 i 5.3). Potencijal za rizik za humanu trudnoću nije poznat, ali se ne može isključiti.
• Period dojenja (vidjeti djelove 4.6 i 5.3).
• Teška hepatička disfunkcija (albumini u serumu < 25 g/l ili Child-Pugh skor ≥ 10).
• Pacijenti sa utvrđenim klirensom kreatinina < 30 ml/min.
• Inflamatorno oboljenje crijeva.
• Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV).
• Utvrđena ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili cerebrovaskularno oboljenje.

Gastrointestinalni efekti

Komplikacije u gornjem i donjem gastrointestinalom traktu (perforacije, ulkusi ili krvarenja (PUK)), od kojih neke mogu da dovedu do fatalnog ishoda, javljale su se kod pacijenata liječenih celekoksibom. Savjetuje se oprez kod pacijenata koji imaju najveći rizik od razvoja gastrointestinalnih komplikacija pri upotrebi NSAIL grupe; starijih osoba, pacijenata koji istovremeno koriste druge NSAIL ili antitrombotike (kao što je acetilsalicilna kiselina) ili glukokortikoide, pacijenata koji koriste alkohol ili pacijenata sa prethodnom istorijom gastrointestinalnih bolesti, kao što su ulceracija i GI krvarenje.

Postoji povećan rizik za nastanak gastrointestinalnih neželjenih efekata celekoksiba (gastrointestinalna ulceracija ili druge gastrointestinalne komplikacije), kada se celekoksib uzima istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (čak i u malim dozama). U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima nije pokazana značajna razlika kada je u pitanju GI bezbjednost između selektivnih COX-2 inhibitora + acetilsalicilna kiselina u odnosu na NSAIL + acetilsalicilna kiselina (vidjeti dio 5.1).

Istovremena upotreba sa NSAIL

Istovremenu primjenu celekoksiba i NSAIL, osim aspirina, treba izbjegavati.

Kardiovaskularni efekti

Povećan broj ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, uglavnom infarkta miokarda, bio je zabilježen u dugotrajnim placebo-kontrolisanim studijama sa ispitanicima sa sporadičnim adenomatoznim polipima liječenim celekoksibom u dozama od 200 mg dva puta dnevno i 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa placebom (vidjeti dio 5.1).

Pošto se kardiovaskularni rizik celekoksiba može povećati sa jačom dozom i dužom upotrebom, trebalo bi lijek koristiti najkraće moguće vrijeme i u najnižoj efektivnoj dnevnoj dozi. Dugotrajna upotreba NSAIL (uključujući i selektivne COX-2 inhibitore) je povezana sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih neželjenih dejstava. Nije utvrđena tačna veličina rizika nakon jedne doze lijeka celekoksib i takođe nije utvrđena tačna dužina trajanja terapije koja dovodi do povećanja rizika od navedenih neželjenih dejstava. Potrebe pacijenta za simptomatskim liječenjem i odgovor na terapiju treba periodično evaluirati, posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za kardiovaskularne događaje (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) mogu se liječiti celekoksibom samo poslije pažljivog razmatranja (vidjeti dio 5.1).

Selektivni COX-2 inhibitori nijesu zamjena za acetilsalicilnu kiselinu kod profilakse kardiovaskularnih tromboemboličkih oboljenja zato što oni nemaju antiagregacijsko dejstvo. Zbog toga, antiagregacijsku terapiju ne treba prekidati (vidjeti dio 5.1).

Zadržavanje tečnosti i edem

Kao i sa drugim ljekovima za koje se zna da inhibiraju sintezu prostaglandina, primijećena je retencija tečnosti i edemi kod pacijenata koji su uzimali celekoksib. Zbog toga, celekoksib treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom srca u anamnezi, disfunkcijom lijeve komore ili hipertenzijom, kao i kod pacijenata kod kojih se ranije javljao edem iz bilo kojeg drugog razloga, pošto inhibitori prostaglandina mogu da dovedu do pogoršanja funkcije bubrega i zadržavanja tečnosti. Neophodan je oprez i kod pacijenata na terapiji diureticima ili kod onih koji na drugi način imaju rizik od hipovolemije.

Hipertenzija

Kao i svi ljekovi NSAIL grupe, celekoksib može da dovede do pojave nove hipertenzije ili pogoršanja već postojeće hipertenzije, a obije pojave mogu da doprinesu povećanju incidence kardiovaskularnih događaja. Zbog toga, krvni pritisak treba pažljivo pratiti tokom započinjanja terapije celekoksibom i tokom trajanja terapije.

Uticaj na renalnu i hepatičku funkciju

Oslabljena renalna i hepatička funkcija, a posebno disfunkcija srca, češći su kod starijih osoba i zbog toga treba sprovoditi odgovarajući medicinski nadzor.

NSAIL, uključujući celekoksib, mogu da prouzrokuju renalnu toksičnost. Klinička ispitivanja sa celekoksibom su pokazala da je dejstvo na bubrege slično onom koje je primijećeno kod ljekova NSAIL grupe sa kojima je vršeno poređenje. Pacijenti sa najvećim rizikom od renalne toksičnosti su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, insuficijencijom srca, disfunkcijom jetre, oni koji uzimaju diuretike, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), antagoniste angiotenzin II receptora i starije osobe (vidjeti dio 4.5). Ovakve pacijente treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja celekoksibom.

Sa celekoksibom su bili zabilježeni slučajevi teške reakcije jetre, uključujući fulminantni hepatitis (neki sa fatalnim ishodom), nekrozu jetre i insuficijenciju jetre (neki sa fatalnim ishodom ili koji su zahtijevali transplantaciju jetre). Među slučajevima u kojima je zabilježena početna pojava simptoma, najčešći teški neželjeni hepatički događaji su se javili tokom prvog mjeseca nakon uvođenja terapije celekoksibom (vidjeti dio 4.8).

Ako se tokom terapije kod pacijenata pogoršaju funkcije bilo kojeg opisanog sistema organa, treba sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije celekoksibom.

CYP2D6 inhibicija

Celekoksib inhibira CYP2D6. Iako on nije jak inhibitor ovog enzima, možda će biti neophodno smanjenje doze kod individualnog titriranja doze za ljekove koji se metabolišu putem CYP2D6 (vidjeti dio 4.5).

CYP2D6 slabi metabolizatori

Celekoksib inhibira CYP2D6. Kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizatori CYP2C9, lijek treba primijeniti sa oprezom (vidjeti dio 5.2).

Koža i reakcije sistemske preosjetljivosti

Ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile fatalne, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, zabilježene su veoma rijetko kod primjene celekoksiba (vidjeti dio 4.8). Izgleda da kod pacijenata postoji veći rizik od ovih reakcija u ranoj fazi terapije. U većini slučajeva, ove reakcije su se pojavile u toku prvog mjeseca terapije. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksu, angioedem i osip prouzrokovan ljekovima sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom) ili sindrom preosjetljivosti) bile su zabilježene kod pacijenata koji su dobijali celekoksib (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa alergijom na sulfonamide ili na neki drugi lijek u istoriji bolesti, mogu imati veći rizik od ozbiljnih reakcija na koži ili reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.3). Terapiju celekoksibom treba prekinuti čim se pojave prvi znaci osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo kojih drugih znakova preosjetljivosti.

Opšta upozorenja

Celekoksib može maskirati groznicu i druge znake inflamacije.

Istovremena upotreba sa oralnim antikoagulansima

Ozbiljna krvarenja, neka od njih fatalna, su prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin. Prijavljeno je povećano protrombinsko vrijeme (INR) pri istovremenoj upotrebi sa varfarinom. Zbog toga se protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji primaju varfarin ili oralne antikoagulanse kumarinskog tipa mora pažljivo pratiti, pogotovo kada se terapija započinje celekoksibom ili se doza celekoksiba mijenja (vidjeti dio 4.5). Istovremena primjena antikoagulanasa sa NSAIL može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je potreban oprez kada se celekoksib daje skupa sa varfarinom ili drugim oralnim antikoagulansima, uključujući nove antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran i rivaroksaban).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Aclexa sadrži laktozu i natrijum. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je “suštinski bez natrijuma”.

Farmakodinamske interakcije

Antikoagulansi

Antikoagulantsku aktivnost treba kontrolisati, naročito tokom prvih nekoliko dana nakon uvođenja ili promjene doze celekoksiba kod pacijenata koji dobijaju varfarin ili druge antikoagulanse, pošto je kod ovih pacijenata povećan rizik od hemoragičnih komplikacija. Zato, kod pacijenata koji dobijaju oralne antikoagulanse treba pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme INR, posebno tokom prvih nekoliko dana kada se celekoksib uvede ili kada se njegova doza promijeni (vidjeti dio 4.4). Događaji sa krvarenjem povezani sa povećanjem protrombinskog vremena bili su zabilježeni, uglavnom kod starijih osoba, kod pacijenata koji su dobijali celekoksib istovremeno sa varfarinom, a neki od njih su bili fatalni.

Antihipertenzivi

Ljekovi NSAIL grupe mogu da umanje dejstvo antihipertenzivnih ljekova (uključujući ACE inhibitore, blokatore angotenzin II receptora, diuretike i beta blokatore). Kada su u pitanju ljekovi NSAIL grupe, rizik od akutne bubrežne insuficijencije, koja je obično reverzibilna, može da se poveća kod nekih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (npr. dehidriranih pacijenata, pacijenata koji su na terapiji diureticima ili starijih pacijenata) kada se ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II i/ili diuretici kombinuju sa NSAIL, uključujući celekoksib (vidjeti dio 4.4). Zbog toga, ovu kombinaciju treba pažljivo primjenjivati, posebno kod starijih osoba. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 28 dana sa pacijentima kod kojih je hipertenzija stepena I i II kontrolisana lizinoprilom, primjena celekoksiba od 200 mg dva puta dnevno nije dovela do klinički značajnog povećanja prosječnog dnevnog sistolnog ili dijastolnog krvnog pritiska, određivanog ambulantnim praćenjem krvnog pritiska tokom 24 sata, u poređenju sa placebom. Među pacijentima liječenim celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno, za 48% se na finalnoj viziti smatralo da ne reaguju na terapiju lizinoprilom (definisano ili kao dijastolni krvni pritisak > 90 mmHg ili kao dijastolni krvni pritisak povećan za > 10% u poređenju sa početnom vrijednošću), u poređenju sa 27% pacijenata liječenih placebom; ova razlika je bila statistički značajna.

Ciklosporin i takrolimus

Istovremena primjena NSAIL i ciklosporina ili takrolimusa može da poveća nefrotoksično dejstvo ciklosporina i takrolimusa. Treba pratiti funkciju bubrega kada se kombinuje celekoksib sa bilo kojim od ovih ljekova.

Acetilsalicilna kiselina

Celekoksib se može primijeniti sa malim dozama acetilsalicilne kiseline, ali on nije zamjena za acetilsalicilnu kiselinu u kardiovaskularnoj profilaksi. U objavljenim ispitivanjima, kao i sa drugim ljekovima NSAIL grupe, pokazao se povećan rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili drugih gastrointestinalnih komplikacija u poređenju sa upotrebom celekoksiba samostalno, kada je korišćen istovremeno sa malim dozama acetilsalicine kiseline (vidjeti dio 5.1).

Farmakokinetičke interakcije

Dejstva celekoksiba na druge ljekove

CYP2D6 inhibicija

Celekoksib je inhibitor enzima CYP2D6. Koncentracije u plazmi ljekova koji su supstrati ovog enzima mogu da se povećaju kada se istovremeno koristi celekoksib. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su antidepresivi (triciklični i SSRI), neuroleptici, antiaritmici itd. Može biti potrebna redukcija individualno titrirane doze CYP2D6 supstrata kada se započne terapija celekoksibom, ili povećanje doze ako se terapija celekoksibom prekine.

Istovremena primjena celekoksiba u dozi od 200 mg dva puta dnevno je dovela do povećanja koncentracije dekstrometorfana u plazmi 2,6 puta, i koncentracije metoprolola u plazmi 1,5 puta (supstrati za CYP2D6). Ova povećanja su posljedica celekoksib inhibicije metabolizma supstrata za CYP2D6.

CYP2C19 inhibicija

In vitro ispitivanja su pokazala mali potencijal celekoksiba da inhibira metabolizam katalizovan putem CYP2C19. Klinički značaj ovih nalaza iz in vitro uslova nije poznat. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2C19 su diazepam, citalopram i imipramin.

Metotreksat

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom celekoksib nema statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku (plazma ili renalni klirens) metotreksata (u reumatološkim dozama). Međutim, potrebna je adekvatno praćenje toksičnosti metotreksata ukoliko se ova dva lijeka kombinuju.

Litijum

Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena celekoksiba od 200 mg dva puta dnevno sa 450 mg litijuma dva puta dnevno dovela je do prosječnog povećanja Cmax od 16% i površine ispod krive (AUC) od 18% za litijum. Zato pacijente na terapiji litijumom treba pažljivo pratiti kada se celekoksib uvodi ili povlači.

Oralni kontraceptivi

U studiji interakcije celekoksib nije imao klinički značajna dejstva na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (1 mg noretisterona/35 μg etinilestradiola).

Glibenklamid/tolbutamid

Celekoksib ne utiče na farmakokinetiku tolbutamida (supstrat CYP2C9) ni glibenklamida u klinički značajnoj mjeri.

Dejstva drugih ljekova na celekoksib

CYP2C9 spori metabolizatori

Kod pojedinaca koji su spori metabolizatori CYP2C9 i pokazuju povećanu sistemsku izloženost celekoksibu, istovremena terapija sa inhibitorima CYP2C9 kao što je flukonazol, može da dovede do daljeg povećanja izloženosti celekoksibu. Ove kombinacije treba izbjegavati kod poznatih sporih metabolizatora CYP2C9 (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

CYP2C9 inhibitori i induktori

Pošto se celekoksib prije svega metaboliše putem CYP2C9, treba primjenjivati polovinu preporučene doze kod pacijenata koji dobijaju flukonazol. Istovremena primjena pojedinačne doze od 200 mg celekoksiba i 200 mg flukonazola, snažnog inhibitora CYP2C9, jednom dnevno, dovela je do prosječnog povećanja vrijednosti Cmax od 60% i AUC od 130% za celekoksib. Istovremena primjena induktora CYP2C9 kao što su rifampicin, karbamazepin i barbiturati može da smanji koncentraciju celekoksiba u plazmi.

Ketokonazol i antacidi

Nije primijećeno da ketokonazol ili antacidi utiču na farmakokinetiku celekoksiba.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije su sprovođene samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama (pacovi i kunići) pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (vidjeti djelove 4.3 i 5.3). Inhibicija sinteze prostaglandina može negativno uticati na trudnoću. Podaci iz epidemioloških ispitivanja ukazuju na povećani rizik od spontanog pobačaja nakon korištenja inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Potencijalni rizik kod ljudi u trudnoći nije poznat, ali se ne može isključiti. Celekoksib, kao i drugi ljekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina, može da izazove inertnost uterusa i prerano zatvaranje duktusa arteriozusa tokom posljednjeg trimestra.

Primjena NSAIL (uključujući i celekoksib) tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće može dovesti do renalne disfunkcije fetusa koja može dovesti do smanjenja količine amnionske tečnosti ili oligohidramnioze kod teških slučajeva. Navedena dejstva se javljaju ubrzo nakon primjene lijeka i često su reverzibilna nakon obustave upotrebe.

Celekoksib je kontraindikovan u trudnoći i kod žena koje žele da zatrudne (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Ako žena ostane u drugom stanju tokom terapije, terapija celekoksibom se mora prekinuti.

Dojenje

Celekoksib se izlučuje u mlijeko kod ženki pacova u laktaciji, u koncentracijama sličnim onima u plazmi. Primjena celekoksiba kod ograničenog broja žena koje su dojile, pokazala je veoma nisku koncentraciju celekoksiba u mlijeku majke. Žene koje uzimaju celekoksib ne treba da doje bebu.

Plodnost

Na osnovu mehanizma djelovanja, primjena NSAIL uključujući celekoksib, može odložiti ili spriječiti rupturu folikula jajnika, što je kod nekih žena povezano sa reverzibilnom neplodnošću.

Lijek Aclexa može u manjoj mjeri uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji za vrijeme terapije celekoksibom osjete nesvjesticu, vrtoglavicu ili pospanost, ne treba da upravljaju motornim vozilima i rukuju mašinama.

Neželjene reakcije su nabrojane prema sistemima organa i klasifikovane prema učestalosti u Tabeli 1, a zasnovane su na podacima iz sljedećih izvora:

• Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata sa osteoartritisom i kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa incidencom većom od 0,01% i većom od one koja je zabilježena za placebo tokom 12 kliničkih ispitivanja kontrolisanih placebom i/ili aktivnom supstancom, u tajanju do12 nedjelja, sa dnevnim dozama celekoksiba od 100 mg do 800 mg. U dodatnim ispitivanjima u kojima je kao komparator bio neselektivni NSAIL, približno 7400 pacijenata sa artritisom liječeno je celekoksibom u dnevnim dozama do 800 mg, uključujući približno 2300 pacijenta liječenih 1 godinu ili duže. Neželjene reakcije primijećene sa celekoksibom u ovim dodatnim ispitivanjima bile su u skladu sa neželjenim reakcijama kod pacijenata sa osteoartritisom i reumatoidnim artritisom nabrojanim u Tabeli 1.
• Neželjene reakcije zabilježene sa incidencom većom nego kod placeba, kod ispitanika liječenih celekoksibom od 400 mg dnevno u dugoročnim ispitivanjima prevencije polipa u trajanju do 3 godine (ispitivanja APC (Adenoma Prevention with Celecoxib - prevencija adenoma sa celekoksibom) i PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps - prevencija spontanih adenomatoznih polipa); vidjeti dio 5.1. Kardiovaskularna bezbjednost – dugoročna ispitivanja koja su obuhvatila pacijente sa sporadičnim adenomatoznim polipima).
• Neželjene reakcije na lijek iz postmarketinškog perioda, koje su spontano prijavljivane, a u kom se procjenjuje da je > 70 miliona pacijenta bilo liječeno celekoksibom (različite doze, trajanja i indikacije). Iako su ova neželjena dejstva evidentirana nakon puštanja lijeka u promet, korišteni su podaci iz ispitivanja kako bi se ustanovila njihova učestalost. Učestalost se zasniva na kumulativnim meta-analizama podataka iz ispitivanja kod 38102 pacijenta.

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije celekosibom razvrstana su po učestalosti u sljedeće grupe:

• veoma često (≥ 1/10),
• često (≥ 1/100 do < 1/10),
• povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),
• rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
• veoma rijetko (< 1/10.000),
• nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1: Neželjena dejstva na lijek u kliničkim ispitivanjima celekoksiba i postmarketinškom periodu (po MedDRA terminologiji)1,2

U konačnim podacima (obrađenim) iz ispitivanja APC i PreSAP sa pacijentima liječenim celekoksibom od 400 mg dnevno do 3 godine (zbirni podaci iz oba ispitivanja; vidjeti dio 5.1 za rezultate pojedinačnih ispitivanja), stopa češćeg javljanja nego kod placeba za infarkt miokarda bila je 7,6 događaja na 1000 pacijenata (povremeno) i nije bilo češćeg javljanja za moždani udar (tipovi nijesu diferencirani) u odnosu na placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema kliničkog iskustva sa predoziranjem. Pojedinačne doze do 1200 mg i višestruke doze do 1200 mg dva puta dnevno bile su primjenjivane kod zdravih ispitanika tokom devet dana bez klinički značajnih neželjenih dejstava. U slučaju sumnje na predoziranje, treba obezbijediti odgovarajuću suportivnu medicinsku njegu npr. eliminacija sadržaja želuca, klinički nadzor i, po potrebi, uvođenje simptomatske terapije. Malo je vjerovatno da će dijaliza biti efikasan metod za uklanjanje lijeka, zbog visokog vezivanja za proteine.

Farmakoterapijska grupa: Antiinflamatorni i antireumatski ljekovi, nesteroidni, koksibi

ATC kod: M01AH01

Mehanizam dejstva

Celekoksib je oralni, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) sa kliničkim doznim rasponom (200-400 mg dnevno). Nije bila primijećena statistički značajna inhibicija COX-1 (procijenjena kao ex vivo inhibicija formiranja tromboksana B2 [TxB2]) u ovom opsegu doza kod zdravih dobrovoljaca.

Farmakodinamski efekti

Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Identifikovane su dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koju se pokazalo da se indukuje proinflamatornim stimulusima i pretpostavlja se da je prvenstveno odgovorna za sintezu prostanoidnih medijatora bola, inflamacije i temperature. COX-2 je takođe uključena u ovulaciju, implantaciju i zatvaranje duktusa arteriozusa, regulaciju renalne funkcije i funkcije centralnog nervnog sistema (indukcija groznice, percepcija bola i kognitivna funkcija). Može imati i ulogu u zacjeljivanju ulkusa. COX-2 je identifikovana u tkivima oko gastričnog ulkusa kod ljudi, ali njen značaj u zacjeljivanju ulkusa nije utvrđen.

Razlika u antitrombocitnom djelovanju između nekih ljekova NSAIL grupe koji inhibiraju COX-1, i COX-2 selektivnih inhibitora može biti klinički značajna kod pacijenata sa tromboembolijskim reakcijama. COX-2 selektivni inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (i zato moguće endotelnog) prostaciklina bez uticaja na tromboksan u trombocitima.

Celekoksib je diaril-supstituisani pirazol, hemijski sličan nearilaminskim sulfonamidima (npr. tiazidi, furosemid), ali različit od arilaminskih sulfonamida (npr. sulfametoksizol i drugi sulfonamidski antibiotici).

Dozno-zavisno dejstvo na formiranje tromboksana B2 primijećeno je nakon visokih doza celekoksiba. Međutim, kod zdravih dobrovoljaca, u malim ispitivanjima višestrukih doza sa 600 mg dva puta dnevno (tri puta više od najviše preporučene doze), celekoksib nije imao uticaja na agregaciju trombocita i vrijeme krvarenja u poređenju sa placebom.

Klinička bezbjednost i efikasnost

U nekoliko kliničkih ispitivanja potvrđena je efikasnost i bezbjednost kod osteoartritisa (OA), reumatoidnog artritisa (RA) i ankilozirajućeg spondilitisa. Celekoksib je bio ispitivan u terapiji zapaljenja i bola kod OA koljena i kuka kod približno 4200 pacijenata u placebo i aktivno-kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 12 nedjelja. Takođe, ispitivan je u terapiji zapaljenja i bola kod RA kod približno 2100 pacijenata u placebo i aktivno-kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 24 nedjelje. Celekoksib u dnevnim dozama od 200 mg do 400 mg obezbjeđivao je ublažavanje bola u roku od 24 sata nakon doziranja. Celekoksib je ispitivan u simptomatskoj terapiji ankilozirajućeg spondilitisa kod 896 pacijenata u placebo i aktivno-kontrolisanim ispitivanjima u trajanju do 12 nedjelja. Celekoksib je u dozama od 100 mg dva puta dnevno, 200 mg jednom dnevno, 200 mg dva puta dnevno i 400 mg jednom dnevno u ovim ispitivanjima pokazao značajno poboljšanje bola, globalne aktivnosti bolesti i funkcije kod ankilozirajućeg spondilitisa.

Pet randomizovanih dvostruko slijepih kontrolisanih ispitivanja sprovedeno je sa uključenom planiranom endoskopijom gornjeg gastrointestinalnog trakta kod približno 4500 pacijenata koji na početku nijesu imali ulceraciju (doze celekoksiba od 50 mg - 400 mg dva puta dnevno). U dvanaest nedjelja endoskopskih studija, celekoksib (100 - 800 mg dnevno) je bio povezan sa značajno nižim rizikom od gastroduodenalnog ulkusa u poređenju sa naproksenom (1000 mg dnevno) i ibuprofenom (2400 mg dnevno). Podaci nijesu bili dosljedni u poređenju sa diklofenakom (150 mg dnevno). U dva ispitivanja koja su trajala po 12 nedjelja, procenat pacijenata sa endoskopskom gastroduodenalnom ulceracijom nije bio značajno različit između placeba i celekoksiba od 200 mg dva puta dnevno i 400 mg dva puta dnevno.

U prospektivnom ispitivanju dugotrajne bezbjednosti (u trajanju od 6 do 15 mjeseci, studija CLASS), 5800 pacijenata sa OA i 2200 pacijenata sa RA dobijalo je celekoksib od 400 mg dva puta dnevno (4 puta i 2 puta veće doze od preporučenih za OA i RA), ibuprofen od 800 mg tri puta dnevno ili diklofenak od 75 mg dva puta dnevno (oba u terapijskim dozama). Ukupno 22% uključenih pacijenata je istovremeno uzimalo male doze acetilsalicilne kiseline (≤ 325 mg/dan), prije svega u svrhu kardiovaskularne profilakse. U primarnom ishodu komplikovanih ulkusa (definisani kao gastrointestinalno krvarenje, perforacija ili opstrukcija) celekoksib se nije značajno razlikovao ni od ibuprofena ni od diklofenaka pojedinačno. Takođe, za kombinovanu NSAIL grupu nije bilo statistički značajne razlike za komplikovane ulkuse (relativni rizik 0,77, 95 % CI 0,41-1,46, na osnovu ukupnog trajanja ispitivanja). U kombinovanim ishodima, komplikovanih i simptomatskih ulkusa, incidenca je bila značajno niža u grupi sa celekoksibom u poređenju sa NSAIL grupom, relativni rizik 0,66, 95% CI 0,45-0,97, ali ne i između celekoksiba i diklofenaka. Kod onih pacijenata koji su istovremeno uzimali celekoksib i male doze acetilsalicilne kiseline javila se 4 puta veća stopa komplikovanog ulkusa u poređenju sa onima koji su uzimali samo celekoksib. Incidenca klinički značajnog smanjenja hemoglobina (> 2 g/dl), potvrđenog ponovljenim analizama, bila je značajno niža kod pacijenta koji su dobijali celekoksib u poređenju sa NSAIL grupom, relativni rizik 0,29, 95% CI 0,17 - 0,48. Značajno niža incidenca ovih događaja sa celekoksibom se zadržala sa primjenom acetilsalicilne kiseline ili bez nje.

U prospektivnom randomiziranom ispitivanju bezbjednosti, u trajanju od 24 nedjelje, sa pacijentima koji su imali ≥ 60 godina ili su imali gastroduodenalne ulkuse u anamnezi (isključeni su bili korisnici acetilsalicilne kiseline), procenat pacijenata sa smanjenjem hemoglobina (≥ 2 g/dl) i/ili hematokrita (≥ 10%) određenog ili pretpostavljenog GI porijekla bio je niži kod pacijenata liječenih celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno (N = 2238) u poređenju sa pacijentima liječenim diklofenakom SR od 75 mg dva puta dnevno plus omeprazol od 20 mg jednom dnevno (N = 2246) (0,2% prema 1,1% za utvrđeno GI porijeklo, p = 0,004; 0,4% prema 2,4% za pretpostavljeno GI porijeklo, p = 0,0001). Stopa kliničkih manifestacija GI komplikacija, kao što su perforacija, opstrukcija ili hemoragija, bila je veoma niska, bez razlika između terapijskih grupa (4-5 po grupi).

Kardiovaskularna bezbjednost – dugotrajna ispitivanja koja su obuhvatila ispitanike sa sporadičnim adenomatoznim polipima

Dva ispitivanja koja su uključivala ispitanike sa sporadičnim adenomatoznim polipima bila su sprovedena sa celekoksibom tj. studija APC (Adenoma Prevention with Celecoxib - prevencija adenoma sa celekoksibom) i studija PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps - prevencija spontanih adenomatoznih polipa). U studiji APC javilo se povećanje vezano za dozu u složenom ishodu kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara (utvrđenih) sa celekoksibom u poređenju sa placebom tokom 3 godine terapije. U studiji PreSAP nije dokazano statistički značajno povećanje rizika istog složenog ishoda.

U studiji APC, relativni rizici u poređenju sa placebom za složeni cilj (utvrđen) kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara bili su 3,4 (95% CI 1,4 - 8,5) sa celekoksibom od 400 mg dva puta dnevno i 2,8 (95% CI 1,1 - 7,2) sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno. Kumulativne stope za ovaj složeni ishod tokom 3 godine bile su 3,0% (20/671 ispitanika) i 2,5% (17/685 ispitanika), u poređenju sa 0,9% (6/679 ispitanika) za placebo. Povećanja u grupama sa obije doze celekoksiba u poređenju sa placebom javila su se uglavnom zbog povećane incidence infarkta miokarda.

U studiji PreSAP, relativni rizik u poređenju sa placebom kod istog složenog ishoda (utvrđen) bio je 1,2 (95% CI 0,6 - 2,4) sa celekoksibom od 400 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom. Kumulativne stope za ovaj složeni cilj tokom 3 godine bile su 2,3% (21/933 ispitanika) i 1,9% (12/628 ispitanika). Incidenca infarkta miokarda (utvrđeno) bila je 1,0% (9/933 ispitanika) sa celekoksibom od 400 mg jednom dnevno i 0,6% (4/628 ispitanika) sa placebom.

Podaci iz trećeg dugotrajnog ispitivanja ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial – antiinflamatorna prevencija kod Alchajmerove bolesti), nijesu pokazali značajno povećanje kardiovaskularnog rizika sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno, u poređenju sa placebom. Relativni rizik u poređenju sa placebom za slični složeni ishod (KV smrt, infarkt miokarda, moždani udar) bio je 1,14 (95% CI 0,61 - 2,15) sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno. Incidenca infarkta miokarda bila je 1,1% (8/717 ispitanika) sa celekoksibom od 200 mg dva puta dnevno i 1,2% (13/1070 ispitanika) sa placebom.

Prospektivna randomizirana procjena ukupne sigurnosti celekoksiba u poređenju sa ibuprofenom ili naproksenom (PRECISION)

PRECISION ispitivanje je bilo dvostruko slijepo ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti kod pacijenata sa osteoartritisom (OA) ili reumatoidnim artritisom (RA) ili sa visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti, u kojem je upoređivan celekoksib (200-400 mg dnevno) s naproksenom (750-1000 mg dnevno) i ibuprofenom (1800-2400 mg) dnevno. Primarni ishod, engl. Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), bio je nezavisno utvrđen kompozit kardiovaskularne smrti (uključujući hemoragičnu smrt), nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara. Za evaluaciju neinferiornosti, ispitivanje je planirano sa 80% efikasnosti. Kako bi se zaštitio digestivni trakt, svim ispitanicima je propisan open-label esomeprazol (20-40 mg). Pacijentima koji su uzimali aspirin u malim dozama dopušteno je da nastave terapiju, a na početku gotovo polovina ispitanika je uzimala aspirin. Sekundarni i tercijarni ishodi uključuju kardiovaskularne, gastrointestinalne i bubrežne ishode. Prosječna podijeljena doza iznosila je 209±37 mg/dan za celekoksib, 2045±246 za ibuprofen i 852±103 za naproksen.

Što se tiče primarnog ishoda, celekoksib je, u poređenju sa naproksenom ili ibuprofenom, ispunio sva

četiri unaprijed navedena zahtjeva za neinferiornost, vidjeti Tabelu 2.

Ostali nezavisno utvrđeni sekundarni i tercijarni ishodi uključuju kardiovaskularne, gastrointestinalne i

bubrežne ishode. Dodatno, sprovedena je četvoromjesečna podstudija sa fokusom na uticaj ova tri lijeka

na krvni pritisak mjeren uz ambulantni nadzor.

Resorpcija

Celekoksib se dobro resorbuje, dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi za približno 2-3 sata. Uzimanje lijeka sa hranom (obrok sa visokim sadržajem masnoća) usporava resorpciju celekoksiba za oko 1 sat (Tmax oko 4 sata) i povećava bioraspoloživost za oko 20%.

Kod zdravih odraslih dobrovoljaca, ukupna sistemska izloženost (AUC) celekoksibu je bila jednaka kada je celekoksib bio primijenjen kao intaktna kapsula ili kada je sadržaj kapsule pomiješan sa kašom od jabuke. Nije bilo značajnih promjena u Cmax, Tmax ili T1/2 nakon primjene sadržaja kapsule sa kašom od jabuke.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je oko 97% pri terapijskim koncentracijama u plazmi, a lijek se pretežno ne vezuje za eritrocite.

Biotransformacija

Metabolizmom celekoksiba prije svega posreduje citohrom P450 2C9. Tri metabolita, koji nijesu aktivni kao COX-1 ili COX-2 inhibitori, otkriveni su u ljudskoj plazmi tj. primarni alkohol, odgovarajuća karboksilna kiselina i njen glukuronidni konjugat.

Aktivnost citohroma P450 2C9 smanjena je kod pojedinaca sa genetskim polimorfizmom koji dovodi do smanjene aktivnosti enzima, kao kod homozigota za CYP2C9*3 polimorfizam.

U farmakokinetičkom ispitivanju celekoksiba od 200 mg, primijenjenog jednom dnevno kod zdravih dobrovoljaca, sa genotipovima ili CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ili CYP2C9*3/*3, prosječne vrijednosti za Cmax i AUC0-24 celekoksiba u 7. danu bile su približno 4 puta i 7 puta veće, kod ispitanika sa genotipom CYP2C9*3/*3 u poređenju sa drugim genotipovima. U tri odvojena ispitivanja pojedinačne doze, u koje je bilo uključeno ukupno 5 ispitanika sa genotipom CYP2C9*3/*3, vrijednost AUC0-24 za pojedinačnu dozu povećana je približno 3 puta u poređenju sa normalnim metabolizatorima. Procjenjuje se da je učestalost homozigotnog *3/*3 genotipa 0,3-1,0% među različitim etničkim grupama.

Kod pacijenata za koje se zna ili se sumnja da su slabi metabolizatori CYP2C9 na osnovu ranije istorije/iskustva sa drugim supstratima CYP2C9, treba pažljivo primjenjivati celekoksib (vidjeti dio 4.2).

Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u farmakokinetskim parametrima celekoksiba između starijih Afroamerikanaca i bijelaca.

Koncentracija celekoksiba u krvi se otprilike 100% povećava kod starijih žena (> 65 godina).

Oštećenje jetre

U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre javilo se prosječno povećanje vrijednosti Cmax od 53% i AUC od 26% za celekoksib. Odgovarajuće vrijednosti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre bile su 41% i 146%. Metabolički kapacitet kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem je bio najviše u korelaciji sa njihovim vrijednostima albumina. Terapiju treba započeti polovinom preporučene doze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (sa serumskim albuminom 25-35 g/l). Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (serumski albumin < 25 g/l) nijesu ispitivani i celekoksib je kontraindikovan u ovoj grupi pacijenata.

Oštećenje bubrega

Postoji malo iskustva sa primjenom celekoksiba kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Farmakokinetika celekoksiba nije bila ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, ali nije vjerovatno da bi ona mogla biti značajno izmijenjena kod ovih pacijenata. Stoga se preporučuje oprez pri liječenju pacijenata sa oštećenjem bubrega. Kod teškog oštećenja bubrega ovaj lijek je kontraindikovan.

Eliminacija

Celekoksib se uglavnom eliminiše metabolisanjem. Manje od 1% doze se ekskretuje nepromijenjeno urinom. Interindividualni varijabilitet može biti i desetostruk. Celekoksib ima farmakokinetičke osobine nezavisne od doze i vremena u okviru terapijskih doza. Poluvrijeme eliminacije mu je 8-12 sati. Ravnotežna koncentracija u krvi dostiže se tokom petodnevnog liječenja.

Pretklinički podaci o bezbjednosti (na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti ponovljenih doza, mutagenosti ili karcinogenosti) nijesu pokazali posebne opasnosti po ljude, osim onih navedenih u djelovima 4.4, 4.6 i 5.1.

Primjena celekoksiba u oralnoj dozi ≥ 150 mg/kg/dan kod kunića u organogenezi (otprilike dvostruka izloženost ljudi pri 200 mg dva puta dnevno, mjereno preko AUC0-24), je dovela do povećane incidence ventrikularnog septalnog defekta (rijetko) i promjena fetusa (spojena rebra, srasli i deformisani segmenti grudne kosti (sternebrae)). Dozno-zavisno povećane dijafragmalne hernije su primijećene kada se kod pacova primjenjivao celekoksib u oralnoj dozi ≥ 30 mg/kg/dan tokom organogeneze (otprilike šestostruka izloženost ljudi na osnovu AUC0-24 prilikom primjene 200 mg dva puta dnevno). Ova dejstva su očekivana nakon inhibicije sinteze prostaglandina. Kod pacova, izloženost celekoksibu tokom ranog embrionalnog razvoja je dovela do preimplantacionog i postimplantacionog gubitka embriona, i smanjenog embrio/fetalnog preživljavanja.

Celekoksib se izlučuje u mlijeko kod pacova. U perinatalnom i postnatalnom ispitivanju sa pacovima, primijećena je toksičnost kod mladunaca.

U dvogodišnjim studijama toksičnosti bilo je zabilježeno povećanje neadrenalne tromboze kod mužjaka pacova pri visokim dozama.

Jezgro kapsule:

Laktoza monohidrat

Povidon K30

Kroskarmeloza natrijum

Natrijum laurilsulfat

Magnezijum stearat (E572)

Omotač kapsule:

Želatin (E441)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 200 mg kapsule, tvrde

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Aclexa se koristi za ublažavanje znakova i simptoma reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih.

Lijek Aclexa spada u grupu ljekova koji se zovu nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), i to u podgrupu pod nazivom inhibitori ciklooksigenaze 2 (COX-2). U Vašem organizmu se stvaraju prostaglandini, supstance koje mogu da izazovu bol i zapaljenje. Kod stanja kao što su reumatoidni artritis i osteoartritis, njihova produkcija je veća. Lijek Aclexa djeluje tako što smanjuje stvaranje prostaglandina, čime se smanjuje bol i zapaljenje.

Možete očekivati da će dejstvo lijeka početi nekoliko sati nakon primjene prve doze, dok ćete potpuni efekat osjetiti za nekoliko dana.

Ljekar Vam je propisao lijek Aclexa. Sljedeće informacije će Vam pomoći da dobijete najbolje rezultate sa ovim lijekom. Ukoliko imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Aclexa ne smijete koristiti:

Recite svom ljekaru ako se bilo šta od sljedećeg odnosi na Vas, jer pacijenti sa navedenim stanjima ne treba da koriste ovaj lijek.

• ako ste alergični (preosjetljivi) na celekoksib ili na neki drugi sastojak lijeka (nabrojani u dijelu 6),
• ako ste nekada imali alergijske reakcije na grupu ljekova koji se zovu „sulfonamidi“ (npr. neki antibiotici koji se koriste za liječenje infekcija),
• ako trenutno imate čir na želucu ili crijevima, ili ako imate krvarenje iz želuca ili crijeva,
• ako ste kao posljedicu uzimanja acetilsalicilne kiseline ili nekih drugih antiinflamatornih i ljekova protiv bolova (NSAIL) imali astmu, polipe u nosu, tešku zapušenost nosa ili alergijsku reakciju kao što je osip na koži koji svrbi, oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano disanje ili šištanje pri disanju,
• ako ste trudni. Ako možete da zatrudnite tokom terapije, treba sa ljekarom da razgovarate o metodama kontracepcije,
• ako dojite bebu,
• ako imate teško oboljenje jetre,
• ako imate teško oboljenje bubrega,
• ako imate zapaljenske bolesti crijeva, kao što su ulcerozni kolitis ili Kronova bolest,
• ako imate srčanu slabost, utvrđenu ishemijsku bolest srca ili cerebrovaskularnu bolest, npr. ako Vam je bio dijagnostikovan srčani udar, moždani udar ili prolazni ishemijski napad (privremeno smanjenje protoka krvi u mozak, koji se zove i „mini moždani udar“), anginu ili suženje krvnih sudova koji vode do srca ili mozga,
• ako imate ili ste imali probleme sa cirkulacijom krvi (bolest perifernih arterija) ili ako ste imali operaciju na arterijama donjih ekstremiteta.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Aclexa:

• ako ste ranije imali čir ili krvarenje u želucu ili crijevima (Nemojte uzimati lijek Aclexa ako trenutno imate čir ili krvarenje u želucu ili crijevima),
• ako uzimate acetilsalicilnu kiselinu (čak i u malim dozama u cilju zaštite srca),
• ako uzimate antitrombocitnu terapiju,
• ako koristite ljekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin/varfarinu slične ljekove ili novije ljekove protiv zgrušavanja krvi, npr. apiksaban),
• ako uzimate ljekove koji se nazivaju koritokosteroidi (npr. prednizon),
• ako koristite lijek Aclexa istovremeno sa drugim ljekovima NSAIL grupe koji nijesu acetilsalicilati, kao što su ibuprofen ili diklofenak. Treba izbjegavati istovremenu primjenu ovih ljekova,
• ako pušite, imate dijabetes, povišeni krvni pritisak ili povišen holesterol,
• ako Vam srce, jetra ili bubrezi ne rade dobro, ljekar će možda željeti redovno da Vas kontroliše,
• ako ste skloni zadržavanju tečnosti u organizmu (što se ispoljava kao otok članaka ili nogu),
• ako ste izgubili dosta tečnosti, na primjer usljed povraćanja, proliva ili primjene diuretika (koriste se za terapiju viška tečnosti u organizmu),
• ako ste imali ozbiljne alergijske reakcije ili ozbiljne reakcije na koži na bilo koje ljekove,
• ako se ne osjećate dobro zbog infekcije ili ako mislite da imate infekciju, zato što lijek Aclexa može da prikrije temperaturu ili druge znakove infekcije i zapaljenja,
• ako ste stariji od 65 godina, ljekar će možda željeti redovno da Vas kontroliše,
• upotreba alkohola i NSAIL može povećati rizik od pojave gastrointestinalnih problema.

Kao i drugi ljekovi NSAIL grupe (npr. ibuprofen ili diklofenak), ovaj lijek može da izazove povišen krvni pritisak, zbog toga Vaš ljekar može tražiti redovno kontrolisanje Vašeg krvnog pritiska.

Sa celekoksibom su bili zabilježeni slučajevi teške reakcije jetre, uključujući teško zapaljenje jetre, oštećenje jetre, slabost jetre (neki sa fatalnim ishodom ili koji su iziskivali transplantaciju jetre). U slučajevima u kojima je zabilježeno vrijeme početka simptoma, najteže reakcije na jetri su se javile tokom prvog mjeseca nakon započinjanja terapije.

Lijek Aclexa može otežati mogućnost da zatrudnite. Obavijestite ljekara ako planirate trudnoću ili ako imate problema da zatrudnite (vidjeti dio o trudnoći i dojenju).

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti neki drugi lijek:

• Dekstrometorfan (koristi se za liječenje kašlja),
• ACE inhibitori, antagonisti angiotenzina II, beta blokatori i diuretici (koriste se za liječenje visokog krvnog pritiska i slabosti srca),
• Flukonazol i rifampicin (koriste se za liječenje gljivičnih i bakterijskih infekcija),
• Varfarin ili drugi ljekovi slični varfarinu (ljekovi za „razrjeđivanje krvi“ koji smanjuju zgrušavanje krvi) uključujući i novije ljekove protiv zgrušavanja krvi kao što je apiksaban,
• Litijum (koristi se u liječenju nekih vrsta depresije),
• Drugi ljekovi u terapiji depresije, poremećaja sna, visokog krvnog pritiska ili nepravilnog rada srca,
• Neuroleptici (koriste se u liječenju nekih mentalnih poremećaja),
• Metotreksat (koristi se u liječenju reumatoidnog artritisa, psorijaze i leukemije),
• Karbamazepin (koristi se u liječenju epilepsije/napada i nekih oblika bolova ili depresije),
• Barbiturati (koriste se u liječenju epilepsije/napada i nekih poremećaja sna),
• Ciklosporin i takrolimus (koriste se za supresiju imunog sistema npr. nakon transplantacije).

Lijek Aclexa se može uzimati sa malim dozama acetilsalicilne kiseline (75 mg ili manje dnevno). Posavjetujte se sa ljekarom prije nego što uzmete oba lijeka zajedno.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Recite svom ljekaru ako ste trudni, mislite da možete biti trudni ili ako namjeravate da zatrudnite ili ako dojite.

Trudnoća

Lijek Aclexa ne smiju uzimati trudnice ni žene koje mogu da zatrudne (tj. žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju tokom terapije). Ako zatrudnite tokom terapije lijekom Aclexa, prekinite terapiju i obratite se ljekaru da Vam propiše alternativnu terapiju.

Dojenje

Lijek Aclexa se ne smije koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Uz upotrebu NSAIL-a, uključujući i celekoksib, može biti otežano da zatrudnite. Trebate reći svom ljekaru ako planirate trudnoću ili imate problema da zatrudnite.

Uticaj lijeka Aclexa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Morate biti sigurni u to kako reagujete na lijek Aclexa prije nego što počnete da upravljate motornim vozilima ili rukujete mašinama. Ako osjetite vrtoglavicu ili pospanost nakon uzimanja lijeka Aclexa, nemojte da upravljate motornim vozilima ni da rukujete mašinama dok ova dejstva ne nestanu.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Aclexa

Lijek Aclexa sadrži laktozu (vrsta šećera) i natrijum. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Ako imate utisak da lijek Aclexa djeluje suviše jako ili suviše slabo, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Vaš ljekar će Vam reći koju dozu treba da uzimate. Doza i dužina uzimanja lijeka mogu da povećaju rizik od neželjenog dejstva na srce, te je važno da koristite najmanju dozu lijeka koja je potrebna za kontrolu Vašeg bola i ne uzimate lijek Aclexa duže nego što je potrebno za kontrolu simptoma.

Način primjene

Lijek Aclexa su kapsule za oralnu upotrebu. Kapsule treba progutati cijele sa gutljajem vode ili čašom vode. Ove kapsule mogu da se uzimaju u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte da uzimate svoju dozu lijeka Aclexa svakog dana u isto vrijeme.

Obratite se ljekaru ako za dvije nedjelje od početka terapije ne osjetite korisna dejstva.

Preporučeno doziranje

Za osteoartritis, preporučena doza je 200 mg dnevno, koju ljekar može povećati na maksimalno 400 mg, po potrebi.

Doza je obično:

• jedna kapsula od 200 mg jednom dnevno, ili
• jedna kapsula od 100 mg dva puta dnevno.

Za reumatoidni artritis, preporučena doza je 200 mg dnevno, koju ljekar može povećati na maksimalno 400 mg, po potrebi.

Doza je obično:

• jedna kapsula od 100 mg dva puta dnevno.

Za ankilozirajući spondilitis, preporučena doza je 200 mg dnevno, koju ljekar može povećati na maksimalno 400 mg, po potrebi.

Doza je obično:

• jedna kapsula od 200 mg jednom dnevno, ili
• jedna kapsula od 100 mg dva puta dnevno.

Problemi sa bubrezima ili jetrom: obavezno obavijestite ljekara ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom, možda će biti potrebno da Vam se smanji doza.

Starije osobe, naročito oni čija je tjelesna masa manja od 50 kg: ako ste stariji od 65 godina, a naročito ako imate manje od 50 kg, ljekar će možda željeti pažljivije da Vas prati.

Ne smijete uzeti više od 400 mg lijeka dnevno.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Aclexa je lijek za odrasle i nije namijenjen za primjenu kod djece.

Ako ste uzeli više lijeka Aclexa nego što je trebalo

Ne smijete uzimati više kapsula nego što Vam je ljekar propisao. Ako ste uzeli previše kapsula, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili idite u zdravstvenu ustanovu, a sa sobom ponesite i ovaj lijek.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Aclexa

Ako zaboravite da uzmete kapsulu, uzmite je čim se sjetite. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Aclexa

Nagli prekid terapije lijekom Aclexa može da izazove pogoršanje Vaših simptoma. Nemojte prestajati da uzimate lijek Aclexa, osim ako Vam to nije rekao Vaš ljekar. Možda će Vam ljekar predložiti da dozu lijeka smanjujete tokom nekoliko dana prije nego što potpuno prekinete liječenje.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Aclexa može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Sljedeća neželjena dejstva su bila primijećena kod pacijenata sa artritisom koji su uzimali lijek Aclexa. Neželjena dejstva obelježena zvjezdicom (*) imala su veću učestalost nego kod pacijenata koji su uzimali lijek Aclexa za prevenciju polipa na debelom crijevu. Pacijenti u ovim ispitivanjima su uzimali lijek Aclexa u visokim dozama tokom dugog vremena.

Ako se javi bilo šta od sljedećeg, prestanite da uzimate lijek Aclexa i odmah se obratite ljekaru:

Ako se javi:

• alergijska reakcija kao što je osip na koži, oticanje lica, šištanje pri disanju ili otežano disanje,
• problemi sa srcem kao što je bol u grudima,
• težak bol u stomaku ili bilo koji znak krvarenja u želucu ili crijevima kao što su crne ili krvave stolice ili povraćanje krvi,
• reakcije na koži kao što su osip, plikovi ili guljenje kože,
• slabljenje funkcije jetre (simptomi mogu da uključuju mučninu (osjećaj da ste bolesni), proliv, žuticu (promjena boje kože i beonjača u žuto).

Veoma česta (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Visok krvni pritisak, uključujući pogoršanje postojećeg visokog krvnog pritiska*

Česta (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Srčani udar*
• Zadržavanje tečnosti u organizmu praćeno otocima gležnjeva, nogu i/ili ruku
• Infekcije mokraćnih kanala
• Kratak dah*, sinuzitis (zapaljenje sinusa, infekcija sinusa, zapušeni sinusi ili bol u sinusima), zapušen nos ili curenje nosa, bol u grlu, kašalj, prehlada, simptomi slični gripu
• Vrtoglavica, problemi sa spavanjem
• Povraćanje*, bol u stomaku, proliv, loša probava, gasovi
• Osip, svrab
• Ukočenost mišića
• Teškoće sa gutanjem*
• Glavobolja
• Mučnina (osjećaj da ste bolesni)
• Bol u zglobovima
• Pogoršanje postojećih alergija
• Slučajne povrede

Povremena (javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Moždani udar*
• Srčana slabost, palpitacije (osjećaj lupanja srca), ubrzan rad srca
• Neuobičajeni rezultati analiza krvi vezanih za funkciju jetre
• Neuobičajeni rezultati analiza krvi vezanih za funkciju bubrega
• Anemija (promjene na crvenim krvnim zrncima koje mogu da izazovu malaksalost i nedostatak daha)
• Uznemirenost, depresija, zamor, pospanost, osećaj mravinjanja (žmarci)
• Visoka koncentracija kalijuma u rezultatima analize krvi (može da izazove mučninu (osjećaj da ste bolesni), malaksalost, slabost mišića ili lupanje srca)
• Oštećen ili zamućen vid, zujanje u ušima, bol i neprijatnost u ustima, problemi sa sluhom*
• Zatvor, podrigivanje, zapaljenje želuca (loša probava, bol u stomaku ili povraćanje), pogoršanje zapaljenja želuca ili crijeva
• Grčevi u nogama
• Koprivnjača
• Zapaljenje oka
• Otežano disanje
• Promjene boje na koži (modrice)
• Bol u grudima (generalizovana bol koja nije povezana sa srcem)
• Otok lica

Rijetka (javljaju se kod najviše 1 od 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Čir (krvarenje) u želucu, jednjaku ili crijevima; ili prskanje (rupture) crijeva (mogu da prouzrokuju bol u stomaku, temperaturu, mučninu, povraćanje, zastoj crijeva), tamne ili crne stolice, zapaljenje pankreasa (može dovesti do bola u stomaku), zapaljenje jednjaka,
• Nizak nivo natrijuma u krvi (hiponatrijemija)
• Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (koja štite organizam od infekcije) i trombocita u krvi (povećana mogućnost krvarenja ili nastanka modrica)
• Problemi sa koordinisanjem pokreta mišića
• Osjećaj zbunjenosti, promjene u čulu ukusa
• Povećana osjetljivost na svijetlo
• Opadanje kose
• Halucinacije
• Krvarenje oka
• Akutna reakcija koja može dovesti do zapaljenja pluća
• Nepravilni otkucaji srca
• Crvenilo na licu
• Krvni ugrušci u krvnim sudovima pluća. Simptomi mogu da uključuju iznenadni gubitak daha, oštri bolovi prilikom disanja ili kolaps
• Krvarenje u želucu ili crijevima (može da dovede do krvavih stolica ili povraćanja), zapaljenje tankog ili debelog crijeva
• Teško zapaljenje jetre (hepatitis). Simptomi mogu da uključuju mučninu (osjećaj da ste bolesni), proliv, žuticu (promjena boje kože ili beonjača u žuto), taman urin, blijede stolice, lako krvarenje, svrab ili jezu
• Akutno slabljenje funkcije bubrega
• Menstrualni poremećaji
• Otok lica, usana, usta, jezika ili grla, ili otežano gutanje

Veoma rijetka (javljaju se kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Ozbiljne alergijske reakcije (uključujući potencijalno fatalni anafilaktički šok)
• Ozbiljna stanja na koži kao što su Stevens-Johnson sindrom, eksfolijativni dermatitis i toksična epidermalna nekroliza (mogu da izazovu osip, pojavu plikova ili guljenje kože) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (crvena otečena površina sa brojnim malim pustulama)
• Odložena alergijska reakcija sa mogućim simptomima kao što su osip, oticanje lica, groznica, otok žlijezda i izmijenjeni rezultati testova (npr. jetre, krvnih ćelija (eozinofilija, jedan tip porasta broja bijelih krvnih zrnaca))
• Krvarenje u mozgu koje može da dovede do smrti
• Meningitis (zapaljenje membrane oko mozga i kičmene moždine)
• Slabljenje funkcije jetre, oštećenje jetre i teška upala jetre (fulminantni hepatitis) (ponekad smrtonosan ili je potrebna transplantacija jetre). Simptomi mogu da uključuju mučninu (osjećaj da ste bolesni), proliv, žuticu (promjena boje kože ili beonjača u žuto), taman urin, blijede stolice, lako krvarenje, svrab ili jezu
• problemi sa jetrom (kao što su holestaza ili holestatski hepatitis, koji može biti udružen sa simptomima poput obezbojene stolice, mučnine i žutila kože ili očiju)
• upala bubrega i drugi problemi sa bubrezima (kao što je nefrotički sindrom i bolest minimalnih promjena koja može biti udružena sa simptomima poput zadržavanja tečnosti (oedema), pjenasta mokraća, nesvjestica ili smanjen apetit)
• Pogoršanje epilepsije (mogući češći i/ili teški napadi)
• Začepljenje arterija ili vena u oku što može da dovede do djelimičnog ili potpunog gubitka vida
• Zapaljenje krvnih sudova (može da dovede do temperature, bolova, ljubičastih mrlja na koži)
• Smanjenje broja crvenih i bijelih krvnih zrnaca i trombocita (može da izazove zamor, lak nastanak modrica, često krvarenje iz nosa i povećan rizik od infekcija)
• Bol u mišićima i opšta slabost
• Smanjeno čulo mirisa
• Gubitak čula ukusa

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• smanjena plodnost kod žena koja je obično povratnog karaktera nakon prestanka uzimanja lijeka

U kliničkim ispitivanjima koja nijesu bila povezana sa artritisom ili drugim artritičkim stanjima, kada je lijek Aclexa davan u visokim dozama, 400 mg dnevno i do 3 godine, primijećena su sljedeća neželjena dejstva:

Česta (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Problemi sa srcem: angina (bol u grudima)
• Problemi sa stomakom: sindrom nervoznih crijeva (može da uključuje bol u stomaku, proliv, probleme sa probavom, gasove)
• Kamenje u bubregu (koje može da izazove bol u stomaku ili leđima, krv u urinu), problemi sa mokrenjem
• Povećanje tjelesne mase

Povremena (javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Tromboza dubokih vena (krvni ugrušak, obično u nogama, koji može da izazove bol, oticanje ili crvenilo listova na nogama ili probleme sa disanjem)
• Problemi sa stomakom: stomačne infekcije (koje mogu da izazovu iritaciju i čireve na želucu i crijevima)
• Fraktura donjih ekstremiteta
• Herpes zoster, infekcija kože, ekcem (suvi osip koji svrbi), zapaljenje pluća (infekcija u grudima (moguć kašalj, temperatura, otežano disanje))
• Zamućenja u staklastom tijelu oka koja prouzrokuju zamućen ili umanjen vid, vrtoglavica usljed problema sa unutrašnjim uvom, osjetljive ili upaljene desni ili krvarenje desni, rane u ustima
• Pojačano mokrenje tokom noći, krvarenje iz šuljeva/hemoroida, učestala stolica
• Masne naslage na koži ili drugim mjestima, ganglion (bezopasni otoci na zglobovima i tetivama ili oko njih, na šakama ili stopalima), problemi sa govorom, neuobičajeno ili veoma obilno krvarenje iz vagine, bol u grudima
• Visoka koncentracija natrijuma u rezultatima analize krvi

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte na temperaturi do 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Aclexa

- Aktivna supstanca je celekoksib.

Aclexa, 100 mg, kapsula, tvrda

Svaka kapsula, tvrda sadrži 100 mg celekoksiba.

Aclexa, 200 mg, kapsula, tvrda

Svaka kapsula, tvrda sadrži 200 mg celekoksiba.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro kapsule: laktoza monohidrat; povidon K30; kroskarmeloza natrijum; natrijum laurilsulfat; magnezijum stearat (E572).

Omotač kapsule: želatin (E441); titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za 200 mg kapsule, tvrde.

Kako izgleda lijek Aclexa i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Aclexa 100 mg kapsula, tvrda

Bijeli do gotovo bijeli granulirani prašak u kapsuli sa bijelom kapom i bijelim tijelom.

Aclexa 200 mg kapsula, tvrda

Bijeli do gotovo bijeli granulirani prašak u kapsuli sa smeđkasto žutom kapom i smeđkasto žutim tijelom.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

KRKA d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

KRKA-FARMA d.o.o.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Hrvatska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Aclexa, kapsula, tvrda, 100 mg, blister, 30 kapsula, tvrdih: 2030/25/1659 - 4922 od 07.04.2025. godine

Aclexa, kapsula, tvrda, 200 mg, blister, 30 kapsula, tvrdih: 2030/25/1660 - 4923 od 07.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine